一、序言

    前段時間公司安排，把《確認與驗證》附錄給做個培訓。

    這個培訓說起來簡單，但是在3個多小時里面把這些事情說清楚卻是很難，當然了，讀讀條款也用不了2個小時 。后來想，是不是畫畫關系圖，來對某些關系復雜的驗證進行說明是不是要容易一些？有了這個想法，那就畫吧。

    1.1 同步驗證的一些說明

    先來弄清楚幾個概念。我剛開始工作，接觸工藝驗證的時候，就經(jīng)常在驗證方案看到“同步驗證”，領導說這個就是和正常生產(chǎn)同步進行的驗證?？墒窃谶@次附錄出來以后，“同步驗證”進行了單列，于是就仔細讀了讀，發(fā)現(xiàn)定義的同步驗證和最初的同步驗證的概念已經(jīng)不一樣了。先來看看，法規(guī)是怎么說的：“極個別情況（因藥物短缺可能增加患者健康風險；因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)）”，這里的關鍵詞應該是“極個別情況”，這個極個別情況也就是括弧里面的那兩個條件了，而不再是和正常生產(chǎn)同步這個概念了。

    1.2 驗證的分類原則及分類

    1.2.1 分類原則

    其實從98版GMP實施的時候經(jīng)常聽說的驗證有：前驗證、同步驗證、再驗證、變更后驗證，在10版GMP實施的時候，聽說了回顧性驗證，還親自動手編了一個，在確認與驗證附錄出來以后又有了：首次驗證、持續(xù)工藝確認、和改了性質(zhì)的同步驗證，沒有回顧性驗證，但有回顧審核。這樣一來，現(xiàn)在存在的和工藝有關的驗證就有：前驗證、首次驗證、變更后驗證、再驗證、持續(xù)性工藝確認、同步驗證。

    1.2.2 驗證的分類

    根據(jù)各個驗證出現(xiàn)的時期，將他們進行了一個簡單的分類

    工藝開發(fā)階段：前驗證

    商業(yè)化生產(chǎn)初始階段：首次驗證

    商業(yè)化生產(chǎn)階段：變更后驗證、再驗證、持續(xù)工藝確認

    同步驗證作為一個特殊的情況，根據(jù)需要將會出來在商業(yè)化生產(chǎn)的不同時期。

    二、各階段的驗證

    2.1 工藝開發(fā)階段的驗證

    進行簡單分類以后根據(jù)驗證出現(xiàn)的時期和驗證的是否有特殊（極個別情況出現(xiàn)），將首次驗證分為：一般首次驗證（正常情況）和同步首次驗證（極個別情況）；將再驗證分為：一般再驗證和同步再驗證。根據(jù)以上分類和驗證的一下先后邏輯，制作了一下各圖。

    第一階段：工藝開發(fā)階段

    工藝開發(fā)階段（技術轉移、新產(chǎn)品引進……），來自研發(fā)的中試工藝或其他途徑引進的新工藝，在進入商業(yè)批次前，會因為商業(yè)化生產(chǎn)設備的不同，可能會引起關鍵工藝參數(shù)的改變。這個時候通過前驗證對關鍵工藝參數(shù)進行一定的摸索，在對關鍵工藝參數(shù)進行適當?shù)男拚ǔＪ怯斜匾?。通過前驗證的報告（或結果）對工藝參數(shù)進行修訂以后的工藝規(guī)程，可以作為下一階段的工藝草案或批準成為正式的工藝規(guī)程。

    2.2 商業(yè)化生產(chǎn)初始階段的驗證

    第二階段：商業(yè)化生產(chǎn)初始階段

    根據(jù)驗證出現(xiàn)的時期和驗證的是否有特殊（極個別情況出現(xiàn)），將首次驗證分為：一般首次驗證（正常情況）和同步首次驗證（極個別情況）。

    2.3 商業(yè)化生產(chǎn)階段的驗證

    第三階段：商業(yè)化生產(chǎn)階段

    首次驗證結束以后，就進入了正式的（商業(yè)）生產(chǎn)階段，這是生產(chǎn)工藝已經(jīng)被正式的批準實施，需要基礎的工藝數(shù)據(jù)已經(jīng)被采集。

    2.3.1 持續(xù)工藝確認

    接下來就進入了持續(xù)工藝確認的階段，大家都知道日常生產(chǎn)最重要的一點就是要是每一批的生產(chǎn)都處在驗證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認的目的也許就是讓大家隨時的確認生產(chǎn)是不是處于驗證狀態(tài)吧。在這個階段需要注意的就是數(shù)據(jù)的變化趨勢，當出現(xiàn)漸變性趨勢的時候，就需要對引起變化趨勢的原因進行調(diào)查，調(diào)查的結果可能會導致再驗證或變更。如果沒有漸變的趨勢，那在年終或其他周期性回顧分析的時候，可以使用持續(xù)工藝確認的數(shù)據(jù)和結果。

    如果年生產(chǎn)的批次不少于20批，可以使用回顧分析的結果對工藝進行回顧審核，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)沒有不良趨勢的產(chǎn)生，將可以使用回顧審核的結果來替代再驗證。但是批次少于20時，因為回顧分析數(shù)據(jù)量的要求，將不能使用回顧審核來替代再驗證，那么這個時候，需要根據(jù)公司規(guī)定的再驗證周期進行再驗證。當然了，在使用回顧審核的替代再驗證的時候，可能會因為各公司質(zhì)量管理人員的心里承受能力，而會在一段時間后進行再驗證，至于這個一段時間是多久，根據(jù)心理承受能力來決定。

    2.3.2 周期性再驗證

    在進入周期性的再驗證的時候，需要根據(jù)能進行的生產(chǎn)批次來決定再驗證的類別。當年生產(chǎn)批次很多，連續(xù)生產(chǎn)三批沒有壓力的話，就進行一般性質(zhì)的再驗證，這個時候需要保證連續(xù)三批成功的再驗證。當然了能不能少于三批，就需要根據(jù)回顧分析的結果和對產(chǎn)品工藝的認知深度來進行評估了，還有就是要考慮少于三批以后，被外來審計的挑戰(zhàn)。當產(chǎn)品的每年批次很少，連續(xù)生產(chǎn)3批以后銷售存在困難的時候，可以根據(jù)實際的情況，制定同步再驗證方案，這個時候需要質(zhì)量部門對該方案的合理性進行審核，并需要加大對同步再驗證產(chǎn)品的關注程度。

    不管是進行再驗證、還是使用回顧審核來替代再驗證得出結果以后，就會進入下一個持續(xù)工藝確認，如此反復，以保證產(chǎn)品的生產(chǎn)始終處于再驗證狀態(tài)。這個時候的工藝規(guī)程也不是一成不變的，工藝規(guī)程中的工藝參數(shù)可以根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。所以個人感覺最好的就是這個規(guī)定，工藝持續(xù)改進有了一個法規(guī)基礎。

    2.3.4 變更后再驗證

    在正式生產(chǎn)以后，可能會因為確認或驗證的結果、設備變更、物料供應商變更等問題引起生產(chǎn)工藝的變更，這個時候就需要評估工藝的變更會不會對產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，如果有影響就需要進行工藝變更后的驗證。這個驗證可以根據(jù)實際情況制定有針對性的驗證方案，比如一個包衣片，包衣機進行了變更，這個時候在包衣之前工序的產(chǎn)品質(zhì)量是沒有變化的，甚至之后的包裝的密封性應不會被影響到，收到影響的就是包衣片的質(zhì)量或者說成品的質(zhì)量，所以在制定方案的時候，可以針對包衣工序專門的制定，同時加大對成品質(zhì)量穩(wěn)定性的關注力度，這個進行的可以是同步的工藝驗證。當這些變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的時候，只要進行一般的工藝確認就可以了，進行確認的目的是為了防止可能會出預計外的某種不良的事件發(fā)生。

    三、總結

    將以上三個階段的驗證進行組合，并添加變更后驗證的內(nèi)容以后，整個流程樹如下圖所示。